3 BOYUTLU BASKI İLE İLAÇ UYGULAMASINDA DEVRİM YARATMAK: KİŞİYE ÖZEL DOZAJ FORMLARI

Tıp alanında teknolojik gelişmeler hayatımızı sürekli olarak kolaylaştırmaya devam ediyor. Son yıllarda, 3 boyutlu baskı teknolojisi sağlık sektöründe büyük bir devrim yaratmıştır. Medikal alandan doku ve yapay organlara, ilaç taşıma sistemlerinden Bio-baskıya kadar geniş bir alana yayılmıştır. Özellikle ilaç uygulaması alanında, 3 boyutlu baskının getirdiği yeniliklerle kişiye özel dozaj formülasyonları mümkün hale gelmiştir. Bu teknoloji, ilaç sektöründe önemli bir dönüşüm sağlamış ve hastaların tedavi süreçlerinde büyük bir etki yaratmıştır. 3 Boyutlu baskı ile ilaç uygulamasındaki devrimi, kişiye özel dozaj formlarının önemini ve sağladığı avantajları ele alacağız. Ayrıca, 3 boyutlu baskı teknolojisi ile üretilen dozaj formu türlerini inceleyerek fabrikasyon yöntemlerini inceleyeceğiz.

3 Boyutlu  (3B) Baskı Nedir?

3B baskı, yıllar içinde popülaritesi artan büyüleyici bir teknolojidir. Geçmişte bir o kadar pahalı ve ulaşılamaz olan bu teknoloji günümüzde bir o kadar yaygınlaşmış ve ulaşılabilir bir hale gelmiştir ki son kullanıcıların evinde birden fazla olacak kadar yer almaya başlamıştır.

Baskılar birçok türde hammadde ile yapılabilir. Bunlardan bazılarına PLA (Polilaktik Asit) ve PETG (Polietilen Tereftalat glikolle değişmiş) örnek verilebilir. Sağlık sektöründe ise daha çok biyouyumlu reçineler ve kopolimerler kullanılır. Bunların bazıları medikal cihaz, yapay organ veya protez gibi baskılarda kullanılırken bazı kopolimerler dozaj taşıma sistemleri ve kombinasyonlarında kullanılır [1].

Her ne kadar ilaç endüstrisindeki avantajlarından bahsedecek olsam da kısaca 3B baskının bazı avantajlarından bahsetmek isterim. Çünkü bu özellikler tüm 3B baskı kullanılan endüstrilerde ortak olarak bulunmaktadır. Bunlara örnek olarak: Maliyet verimliliği, üretim sırasında sağladığı esneklik, üretim sürecinin hızlı olması, kalite ve ürün tutarlılığı, erişilebilir ve sürdürülebilir olması geliyor.

3 Boyutlu Baskı Teknolojisi ve İlaç Uygulaması

Geleneksel ilaçların sınırlamaları ve standart dozaj formlarının her bireyin ihtiyaçlarına uymaması nedeniyle, 3 boyutlu baskı teknolojisi kişiye özel dozaj formülasyonlarıyla sağlık alanında bir devrim yaratacaktır. Bu yenilikçi teknoloji, ilaçların üç boyutlu olarak üretilebilmesine olanak tanırken, dozajların tamamen özelleştirilmesini de mümkün kılıyor. Örneğin, bir hastanın vücut yapısı, metabolizması ve tedavi gereksinimleri diğer hastalardan farklı olabiliyor. Bu durumda, standart ilaç formları yetersiz kalıyor ve tedavi sonuçları olumsuz etkileniyor. Ancak 3 boyutlu baskı teknolojisi, hastaların bireysel ihtiyaçlarına göre özelleştirilen ilaç dozajlarının üretilmesine imkân sağlıyor.

Kişiye Özel Dozaj Formülasyonları

Kişiselleştirilmiş tıp, sağlık sektöründe devrim yaratma potansiyeline sahip bir sağlık alanıdır. Kişiye özel dozaj formülasyonlarıyla birlikte ilaçların etkinliği ve verimliliği önemli ölçüde artar. Bireyin fizyolojisini, ilaca tepkisini ve genetik profilini dikkate alarak belirli bir kişiye uyarlanmaktadır. Örneğin, bir hastanın belirli bir ilaca düşük dozlarda ihtiyacı olabilirken, başka bir hastanın daha yüksek dozajlara ihtiyacı olabilir. Standart dozaj formülasyonları bu farklılıkları karşılamada yetersiz kalabilirken, 3 boyutlu baskı teknolojisi bu sorunu çözer ve her hastanın ihtiyaçlarına uygun dozajlar üretilebilir. Bir nevi geleneksel “bireylerin ihtiyaçlarına uyarlanmamış” tıptan kişiselleştirilmiş tıbba geçişi hızlandıran bir teknolojidir 3B baskı. Bunları yaparken aynı zamanda ilaçların yan etkilerini de azaltmaya yardımcı olur ve daha hedefli ve kontrollü bir terapötik etki sağlanmış olur.

3B Baskı; şekil, salım profili ve ilaç kombinasyonu bakımından değişen çok çeşitli farmasötik dozaj formları oluşturmak için kullanılabilir [2].

İlaç sektöründe araştırılan 3B baskının başlıca teknolojik platformları arasında termal mürekkep püskürtmeli baskı (TIJ), bağlayıcı püskürtme (BIJ), erimiş filaman üretimi (FDM), seçici lazer sinterleme (SLS), sterolitografi (SLA) ve basınç destekli mikro şırınga (PAM) yer alıyor [3].

3 Boyutlu Baskı ile Üretilen Dozaj Formu Türleri:

1. Tabletler: 3 boyutlu baskı teknolojisi tablet formunda ilaçların özelleştirilmiş dozajlarının üretilmesine olanak sağlar. Tabletler, farklı ilaçların birleştirilmesi veya dozajların özelleştirilmesi gibi çeşitli şekillerde kişiye özel hale getirilebilir. Böylece, hastaların farklı ilaçları ayrı ayrı alması yerine, tek bir tablette tüm ihtiyaçları karşılanabilir. Örneğin; Bağlayıcı püskürtme tekniğinin tablet karakteristiğine ciddi bir etkisi vardır. Suda çözünürlüğü yüksek dolgu maddelerinin bağlayıcı olarak kullanılması tabletlerin sertliğini ve bağlanma gücünü arttırırken dağılma sürelerini uzatabileceği görülmüştür [4].
2. Kapsüller: 3 boyutlu baskı teknolojisi, ilaç kapsüllerinin üretiminde de kullanılmaktadır. Sürekli salım kapsüller (Caplets) ya da çok odalı kapsüller bunlara örnek verilebilir. Son birkaç yılda FDM tekniği ile midede kalıcı dozaj formları ve dil altı hızlı çözünen filmler (ODT) üretilmeye başlandı. Hatta daha da ilginç bir teknik olan çok odalı kapsüller; İçeriğinde birden fazla ilaç ve salım profili içeriyorlar. Bunu ise iç içe geçmiş iki kapsül iskeleti ve dört odacık kullanarak sağlıyorlar [3].
3. İmplantlar: 3 boyutlu baskı, ilaç salınımına yönelik implantların üretiminde de kullanılmaktadır. Bu implantlar, hastalıkların tedavisinde veya sürekli ilaç verilmesi gereken durumlarda kullanılır. İmplantlar, hastanın vücut yapısına ve tedavi ihtiyaçlarına uygun olarak tasarlanabilir. Sistemik tedavi seçeneklerinin aksine lokal uygulamanın önemli bir faydası, ulaşılması zor etki bölgelerinde (örneğin damar içi bölgeler için ilaç salımı yapan stentler) [5] daha uzun süreler boyunca yeterli ilaç dozlarını en aza indirilmiş yan etkilerle elde etme olasılığıdır. İlacın ve dokunun özelliklerine bağlı olarak, hedeflenen dokularda terapötik dozlara ulaşmak için sıklıkla çok daha yüksek ilaç dozlarının sistemik olarak uygulanması gerekir. Böylece tüm vücut ilaçtan etkilenir ve yan etkiler artarak ortaya çıkabilir. Lokal ilaç tedavisinin ek bir yararı, tedavinin başarısı ile birlikte hasta uyumunu artırabilecek sık sık tekrarlanan dozlama veya ağrılı enjeksiyonlardan kaçınılmasıdır [6,7].

3 Boyutlu Baskı ile İlaç Uygulamasında Sağlanan Avantajlar [3,4]:

1. Kişiye Özel Tedavi: 3 boyutlu baskı teknolojisi, ilaçların kişiye özel olarak üretilmesini mümkün kılar. Her bireyin farklı genetik yapıları, metabolizma hızları ve tedavi gereksinimleri vardır. Bu nedenle, standart dozaj formülleri her zaman herkese uygun olmayabilir. Ancak 3 boyutlu baskı, ilaçları bireysel ihtiyaçlara göre özelleştirerek hastaların daha etkili bir tedavi almasını sağlar.
2. Dozaj Hassasiyeti: Standart ilaç formlarında ilaçlar genellikle belli bir dozajda sunulur. Ancak her hastanın metabolik tepkisi farklı olabilir ve belirli bir dozajın etkisi kişiden kişiye değişebilir. 3 boyutlu baskı teknolojisi ile üretilen kişiye özel dozaj formları, ilacın hassas bir şekilde belirlenen dozajda verilmesini sağlar. Bu, tedavinin daha kontrollü ve etkili olmasını sağlar.
3. İlaç Uyumunun Artması: Tedavinin etkili olabilmesi için hastaların ilaçlarını düzenli olarak alması çok önemlidir. Ancak bazı hastalar, büyük tabletleri yutma zorluğu yaşayabilir veya birden fazla ilacı almakta zorlanabilir. 3 boyutlu baskı teknolojisi, ilaçları daha küçük ve daha kolay yutulabilir formlarda üretebilir. Ayrıca, birden fazla ilacın birleştirildiği kişiye özel dozaj formülleri hastaların ilaç alma sürecini kolaylaştırır ve tedavi uyumunu artırır.
4. Yan Etki Azalması: İlaçların standart dozaj formlarında yan etkileri daha yaygın olabilir, çünkü her bireyin metabolizması birbirinden farklı çalışabilir. 3 boyutlu baskı teknolojisi ile üretilen kişiye özel dozaj formları ilacın daha hedefli bir şekilde verilmesini sağlayarak yan etkilerin azalmasına yardımcı olur. Bu durum da hastaların tedavi sürecini daha iyi tolere etmelerini sağlar.
5. Tedavi Sonuçlarının İyileşmesi: Kişiye özel dozaj formülasyonlarıyla tedaviye uyum artar ve tedavi sonuçları olumlu yönde etkilenir. Her bireyin tedaviye verdiği yanıt farklı olabilir ve kişiye özel dozaj formları, ilacın maksimum etkinliğini sağlamak için optimize edilebilir.

3 Boyutlu Fabrikasyon Yöntemleri Tablosu [3]

Yöntem	Materyal	Avantajlar	Dezavantajlar
Inkjet (TIJ)	Mürekkep-ilaç solüsyonu Substrat-polimer bazlı filmler	• Sürekli inkjet—nozul tıkanıklığının önüne geçer. •İsteğe bağlı inkjet—yüksek hassasiyet, düşük maliyet ve malzeme israfını en aza indirir	• Sürekli mürekkep püskürtme—malzeme israfı, düşük çözünürlük ve pahalı • TIJ—ısıya duyarlı malzemeleri bozabilir
Binder Jet (BIJ)	Bağlayıcı sıvı, toz yatağı	• Oda sıcaklığında gerçekleştirilebilir • Çok çeşitli başlangıç ​​malzemelerinin kullanımı • Hızlı dağılan dozaj formları üretilebilir.	• İmalat sonrası kurutma gerekli olması • Organik çözücülerin kullanımı • Toz malzeme israfı • Kırılgan dozaj formlarının oluşması
Fused Deposition Modelling (FDM)	Termoplastik polimerik filamentler	• Nispeten düşük maliyetli süreç. • Solventsiz üretim süreci. • Post-proses e ihtiyaç duymaması. • Mekanik olarak güçlü dozaj formlarının üretilmesi.	• İlgili ısı, belirli malzemeleri bozabilir • Kullanılan polimerler termoplastik olmalıdır • Filamentlerin ön hazırlanması gerekir.
Selective Laser Sintering (SLS)	Lazer enerjisi emici toz	• Tek adımda, hızlı üretim süreci. • Solventsiz proses. • Yüksek çözünürlüklü nesneler üretir.	• Yalnızca lazer enerjisi soğuran bileşenler kullanılabilir. • Yüksek enerjili lazer, ilaçları bozabilir.
Stereolithography (SLA)	Işıkla sertleşen sıvı reçine	• Yüksek çözünürlüklü süreç • Düşük termal stres	• Başlangıç ​​malzemeleri ışıkla kürlenebilen özelliklere sahip olmalıdır. • Kürleme sonrası adımlar gerekli (post proses). • FDA tarafından farmasötik kullanım için onaylanan daha az sayıda polimere sahip olunması • Işığa duyarlı reçineleri saklarken stabilite sorunları. • Ürünler sitotoksik olabilir.
Pressure-Assisted Microsyringe (PAM)	Polimer ve solventlerin yarı katı karışımı.	• Oda sıcaklığında işlem. • Çok çeşitli başlangıç ​​materyalleri kullanılabilir.	• Organik çözücülerin kullanımı. • İmalat sonrası kurutma gerekli.

Sonuç olarak, 3 boyutlu baskı teknolojisi ile ilaç uygulamasında sağlanan devrimci değişiklikler ve kişiye özel dozaj formülasyonları, hastaların tedavi süreçlerini iyileştirme potansiyeli taşımaktadır. Günümüzde bu teknoloji sayesinde, ilaçlar daha etkili, güvenli ve hastaların bireysel ihtiyaçlarına uygun olarak üretilebiliyor. 3 boyutlu baskı teknolojisinin ilaç sektöründe ve sağlık alanında ilerlemesi, gelecekte daha fazla yenilik ve kombine tedavileri (3B Bio-Baskı) de beraberinde getireceğini gösteriyor [4].

KAYNAKÇA

1. da Silva D, Kaduri M, Poley M, Adir O, Krinsky N, Shainsky-Roitman J, Schroeder A. Biocompatibility, biodegradation and excretion of polylactic acid (PLA) in medical implants and theranostic systems. Chem Eng J. 2018 May 15;340:9-14. doi: 10.1016/j.cej.2018.01.010. Epub 2018 Jan 3. PMID: 31384170; PMCID: PMC6682490.VB
2. Karalia D, Siamidi A, Karalis V, Vlachou M. 3D-Printed Oral Dosage Forms: Mechanical Properties, Computational Approaches and Applications. Pharmaceutics. 2021 Sep 3;13(9):1401. doi: 10.3390/pharmaceutics13091401. PMID: 34575475; PMCID: PMC8467731.
3. Cui, M., Pan, W., Ding, P., Qiao, S., Fang, D., Su, Y., & Pan, H. (2021). Opportunities and challenges of three-dimensional … – sciencedirect. Retrieved from:  [Accessed at 28/05/2023] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521000873
4. Vaz, V.M., Kumar, L. 3D Printing as a Promising Tool in Personalized Medicine. AAPS PharmSciTech 22, 49 (2021). https://doi.org/10.1208/s12249-020-01905-8
5. Domsta V, Seidlitz A. 3D-Printing of Drug-Eluting Implants: An Overview of the Current Developments Described in the Literature. Molecules. 2021 Jul 2;26(13):4066. doi: 10.3390/molecules26134066. PMID: 34279405; PMCID: PMC8272161.
6. Guerra AJ, Cano P, Rabionet M, Puig T, Ciurana J. 3D-Printed PCL/PLA Composite Stents: Towards a New Solution to Cardiovascular Problems. Materials. 2018; 11(9):1679. https://doi.org/10.3390/ma11091679
7. Fayzullin A, Bakulina A, Mikaelyan K, Shekhter A, Guller A. Implantable Drug Delivery Systems and Foreign Body Reaction: Traversing the Current Clinical Landscape. Bioengineering. 2021; 8(12):205. https://doi.org/10.3390/bioengineering8120205