KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİ VE KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİNİN GELECEĞİ

Başımıza bir olay geldiğinde hepimiz aynı tepkiyi mi veriyoruz? Yoksa yaşadıklarımız, tecrübelerimiz, beklentilerimiz, yaşımız, cinsiyetimiz bizi farklı olmaya mı itiyor? Hal böyleyken bir hastalığa karşı herkese tek tedavi yöntemi nasıl uygulanabilir? Yazımda ele aldığım “Kişiselleştirilmiş Tedavi” konusunu birlikte inceleyelim.

KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİ NEDİR?

Kişiselleştirilmiş tedavi, hastalara kendi genetikleri, ilgili çevresel faktörleri ve yaşam tarzları dikkate alınarak uygulanan tedavi yöntemidir. Moleküler tanı sistemlerinden yardım alan bu yaklaşım, aynı hastalığa sahip hastalara aynı ilacın verilmesini öneren geleneksel yaklaşımın tamamen zıttıdır. Aslına bakılırsa bu uygulama 2.500 yıl önce, “Batı Tıbbının Babası” olarak bilinen Hipokrat’ın, hastalıkların kişiden kişiye değiştiğine ve farklı hastalara farklı ilaçlar verilmesi gerektiğine inandığını söylemesiyle başlamıştır. Hipokrat bu yaklaşımı uygularken hastanın konstitüsyonunun, yaşının ve fiziksel özelliklerinin yanında yılın içinde bulundukları zamanını da dikkate almıştır.

Bir hastanın genetik profilinin bilgisi, doktorların uygun ilacı veya tedaviyi seçmelerine ve uygun dozu veya rejimi kullanarak uygulamalarına yardımcı olmaktadır. Kişiselleştirilmiş tıp, İnsan Genomu Projesi’nden elde edilen verilerle geliştirilmektedir. Kişiye özel tıbbın sadece hastalığın tedavisi için değil, aynı zamanda hastalığın erken teşhisi ve önlenmesi için de uygulanabileceği bilinmelidir [1].

KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİDE YAKLAŞIMLAR VE YÖNTEMLER

Kişiselleştirilmiş tıptaki modern gelişmeler, bir hastanın temel biyolojisini, DNA’sını, RNA’sını veya proteinini doğrulayan ve sonuçta hastalığın doğrulanmasını sağlayan teknolojiye dayanır. Örneğin, genom dizilimi gibi kişiselleştirilmiş teknikler, DNA’daki mutasyonları ortaya çıkarabilir. RNA-seq adı verilen başka bir yöntem, hangi RNA moleküllerinin belirli hastalıklarla ilgili olduğunu gösterebilir. Çalışmalar bireyler arasındaki genetik farklılıkları RNA ekspresyonu, translasyon ve protein seviyeleri ile ilişkilendirmiştir [2].

Genom çapında ilişkilendirme çalışması (Genome-Wide Associatıon Studies, GWAS), bir hastalık veya belirli bir özellik için ilişkili genomik varyantları tanımlamak için kullanılan bir araştırma yaklaşımıdır. GWAS’ın amacı, bu bireylerdeki milyonlarca genetik varyant ile hastalık sonuçları arasındaki ilişkileri aramak için çok sayıda bireyin tüm genomunu taramaktır. İlk GWAS 2005 yılında yayınlanmıştır ve vücudumuzda belirli ilaçlara nasıl tepki verebileceğine karşılık gelen genleri ortaya çıkarmıştır [3].

Son yıllarda dizileme teknolojisi ilerlemiş ve daha önceleri bir günde genom dizilemesi yapılırken, günümüzde bu süre bir saate indirgenmiştir. 2007 yılından bu yana genom dizileme maliyeti 1000 doların altındadır.

Standart ilaç tedavileri hastalara uygulandığında, hastaların ilaca cevapları arasında çeşitli farklılıklar gözlenmektedir. Bazı hastalarda tedaviye çok iyi cevap, en az düzeyde ilaç yan etkisi gözlenirken, diğer bir gurup hastada ilaca cevapsızlık ya da ölüme varabilen toksik reaksiyonlar görülebilmektedir. Hastanın ilaca cevabında, hastanın genel durumu, çevresel etkenler, diyet gibi pek çok faktör etkili olsa da kişinin genetik yapısı en önemli parametrelerden bir tanesidir. İnsan genom projesindeki hızlı gelişmeler ve bu gelişmelerin teknolojiye uyarlanmış şekli olan gen cipleri, otomatize gen dizilimleri ve biyoinformatik yazılımlar genetik ve ilaç tedavisini birleştiren yeni bir bilim alanının doğmasına neden olmuştur “Farmakogenetik”.  İlaç kullanan bireyin, genetik yapısındaki farklılıklara bağlı olarak ilaca verdiği yanıttaki değişimleri inceleyen bir daldır. Hastanın genetik yapısını temel alarak en doğru ilacı, en doğru dozda, en az yan etki ile kullanmasını sağlamayı amaçlamıştır ve böyece tedaviyi kişiselleştirmeyi sağlar. Ayrıca hasta, herhangi bir hastalığa yatkınlığı olup olmadığını ve eğer varsa, hastalığın ortaya çıkmasını nasıl engelleyebileceğini farmakogenetik testten elde edilecek veriler aracılığıyla öğrenebilir. Aynı zamanda hastalar advers ilaç reaksiyonlarından kaynaklanan zaman kaybından ve maliyetlerden inde kurtulacaktır [4].

KİŞİSELLEŞTİRLMİŞ TEDAVİ ve KORUYUCU TIP

Kanserin genlerde meydana gelen bazı değişikliklerden kaynaklandığını biliyoruz. Bu gen değişimleri çoğu zaman kişinin maruz kaldığı kimyasallar, radyasyon, güneş, sigara gibi alışkanlıklar sonucunda olmaktadır. Gen değişimlerinin bir kısmı da kalıtsaldır yani kişi ailesinden kendisini kansere karşı daha duyarlı yapan genler almış olabilir. Bu oran %5-10 arasındadır. Özellikle kalıtsal kanserler için kişinin kansere yakalanma riskinin tespit edilmesi ve bu riske göre koruyucu izleme yapılması hastalığın çok erken dönemde teşhis edilmesine ve dolayısıyla hastanın sağlığının korunmasına olanak sağlar. Bunun için yeni nesil dizileme teknolojisi kullanılarak ailesel kanserlerle ilişkilendirilmiş genlerde mutasyon analizi yapılması en temel olanaklardan bir tanesidir. Örneğin, yapılan Herediter Kanser Paneli Testi; meme, over ve kolon kanseri gibi birçok farklı kanser türü için yatkınlık geni olduğu bilinen 27 farklı gendeki mutasyonların taranıp analiz edilmesini sağlar [5].

Başka bir örnek olarak birçok kadın, ailede meme kanseri veya yumurtalık kanseri öyküsü nedeniyle yatkınsa, BRCA1 ve BRCA2 genindeki belirli mutasyonlar için zaten genotiplendirilmektedir. Bir genom içinde var olan mutasyonlara göre daha fazla hastalık nedeni haritalandırıldığından, bir bireyde bunlar daha kolay tanımlanabilir. Daha sonra bir hastalığın gelişmesini önlemek için önlemler alınabilir. Bir genom içinde mutasyonlar bulunsa bile, DNA’larının ayrıntılarına sahip olmak, belirli hastalıkların etkisini azaltabilir veya başlangıcını geciktirebilir. Bir bireyin genetik içeriğine sahip olmak, hastalığın kaynağının belirlenmesinde ve dolayısıyla tedavi edilmesinde veya ilerlemesinin önlenmesinde daha iyi yönlendirilmiş kararlara olanak sağlayacaktır. Bu, Alzheimer gibi hastalıklar veya DNA’mızdaki belirli mutasyonlarla bağlantılı olduğu düşünülen kanserler için son derece faydalı olacaktır.

SÜREKLİ GLİKOZ İZLEME SİSTEMİ (Continuous Glucose Monitoring, CGM)

Hasta uyuncu ve kullanımı oldukça basit olan bu sistemde, bir aplikatör kullanılarak cildinizin altına küçük bir sensor kablosu yerleştirilir ve yapışkan bir yama sensoru yerinde tutmaktadır. Gece ve gündüz boyunca interstisyel sıvıdaki glikoz okumalarını ölçer ve değişim hızını göstermek için bunları verilere dönüştürerek okunmasını sağlamaktadır. Seviyeleriniz çok yüksek veya çok düşük olduğunda sizi uyarır. Sıklıkla ölçüm yapmasının en güzel yanı da eğilimlere göre gün içinde yediklerinizin, egzersizin ve hastalığın glikoz seviyeleri üzerindeki etkisinin gözlemlenebilmesidir [6].

New York’taki Mount Sinai Hastanesi’nde araştırmacı ve kişiselleştirilmiş kanser tedavisi alanında uzman olan Dr. Ross Cagan,  kişiselleştirilmiş kanser tedavisine yönelik yaratıcı yaklaşımlardan biri olarak kanser hastalarındaki genetik mutasyonları taklit etmek için yetiştirilen meyve sineklerini kullanmıştır. Bir kişinin tümörüyle aynı genetik mutasyonlara sahip Drosophila meyve sineklerini geliştirmiştir ve farklı ilaç kombinasyonları deneyerek ilaçların hangi sinekleri canlı tuttuğunu test etmiştir. Doktorlar sonunda en etkili olan bir ilaç kombinasyonuna karar verip hastaya uygulamışlardır [7].

Son yıllarda kişiselleştirilmiş kanser bakımına odaklanan birkaç merkez ortaya çıkmıştır. Bunlardan biri MD Anderson Kanser Merkezi’nin Kişiselleştirilmiş Kanser Terapisi Enstitüsü’dür. Bir hastanın tümörünü 200 farklı genetik anormalliğe karşı analiz edebildiği için T-200 olarak adlandırılan platform, hastanın tümöründeki spesifik genetik sorunlar hakkında bilgi vermektedir. Doktorlar ve hastalar için geliştirilen web sitesi, bir dizi farklı genetik mutasyonu aramasına ve belirli bir hastanın mutasyonlarını hedeflemek için onaylanmış bir ilaç veya klinik çalışma olup olmadığını görmesine izin vermektedir [8]. 

Fiziksel olarak bir yere gitmeden, sıra beklemeden, işten izin almadan sadece internet bağlantısı ve kamera ile sağlık hizmeti almak mümkün müdür? COVID-19 döneminin de hızlandırdığı Teletıp daha kolay ve hızlı sağlık hizmeti almayı sağlamaktadır. Sanal ortamdaki görüşmelerde yaygın hastalıkların teşhisi, kişisel danışmanlıklar, akut yaralanmalar, zihinsel sağlık tedavisi dahil birçok hizmet sunulmaktadır [9].Bir uzmanla konsültasyon bekleyen birçok hasta genellikle uzun gecikmeler yaşamaktadır. Dermatoloji alanında bunun önüne geçmek için geliştirilen bir yöntem de Teledermatoloji pratisyen hekim tarafından hastanın lezyon fotoğrafı çekilir ve gerekli klinik bilgiler dermatoloğa iletilir, hastaları hareket ettirmeden kısa sürede dermatolog tarafından uzaktan tanı koymalarını ve tedavileri reçete etmelerini sağlayacak bir uygulamadır [10].

Bugünlerde telefonlarımızdaki sağlık uygulamaları dışında kolumuzdaki saat sayesinde kalp atışının hızını ölçen giyilebilir teknolojilerden konuşuyoruz. Apple Watch’un elektrokardiyografi (EKG) özelliği sayesinde kullanıcılar kalp atışının hızlı veya düzensiz olması gibi belirtiler yaşadıklarında kalp ritmini ölçerek doktorlara kritik önem taşıyan veriler sağlamaktadır. Bu özelliğiyle kullanıcıların doğrudan bileklerinden EKG olanak veren ve doğrudan tüketiciye sunulan ilk üründür [11].Kişiselleştirilmiş tedavi örneklerinden biri de pandemi döneminde ülkemizdeki “Hayat Eve Sığar (HES)” uygulaması olmuştur. COVID-19’lu hastalar evde takip yoluyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar belirli aralıklarla kontrol edilmiş, testleri yapılmış ve ilaç tedavisi uygulanmıştır. HES ile kişiler güvenli ve riskli alan takibi, güvenli alanları istatistiklerini, seyahat durumunu kontrol edebilmiştir [12].

ECZACILIKTA KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİ

Eczane birleştirme, kişiselleştirilmiş tıbbın bir başka uygulamasıdır. Genetik bilginin kullanılması zorunlu olmasa da çeşitli özellikleri (örn. doz düzeyi, bileşen seçimi, uygulama yolu vb.) bireysel bir hasta için seçilip hazırlanmış bir ilacın kişiye özel üretimi, kişiselleştirilmiş bir tıp alanı olarak kabul edilmektedir.

Eczanede bir ilacın kişiye özel olarak hazırlandığı zamanlardan günümüzde üretilen kişiselleştirilmiş ilaçlara gelindiğinde vücudun hastalık bölgelerine verimli bir şekilde ulaştırılması için yeni yöntemlere ihtiyaç vardır. Örneğin, araştırmacılar gerçek zamanlı görüntüleme kullanarak ve ilaç dağıtımının farmakodinamiğini analiz ederek belirli bölgeyi tam olarak hedefleyebilen nanotaşıyıcılar tasarlamaya çalışıyorlar. Günümüzde demir oksit nanoparçacıkları, kuantum noktaları, karbon nanotüpler, altın nanoparçacıkları ve silika nanoparçacıkları olan birkaç aday nanotaşıyıcı araştırılmaktadır. Yüzey kimyasının değiştirilmesi, bu nanopartiküllerin ilaçlarla yüklenmesine ve ayrıca vücudun bağışıklık tepkisinden kaçınmasına izin vererek nanopartikül bazlı teranostik mümkün kılar.  Nanotaşıyıcıların hedefleme stratejileri hastalığa göre değişir. Örneğin, hastalık kanser ise, kanser hücrelerinin yüzeyindeki biyomarkeri tanımlamak, tanınma ve bağlanmayı sağlamak için ilişkili hedefleme vektörü nanotaşıyıcıya yüklenir. Nanotaşıyıcıların boyutları da tümör hedeflemede gelişmiş geçirgenlik ve tutma etkisine ulaşmak için tasarlanır.  Eğer hastalık böbrek gibi belirli bir organda lokalize ise nanotaşıyıcıların yüzeyi organ hedefli ilaç iletimini sağlamak ve spesifik olmayanlardan kaçınmak için o organın içindeki reseptörlere bağlanan belirli bir ligand ile kaplanabilir. Bu nanoparçacık bazlı ilaç dağıtım sisteminin büyük potansiyeline rağmen, bu alanda henüz önemli ilerleme kaydedilmemiştir ve nanotaşıyıcılar hala klinik standartları sağlamak için araştırılmakta ve değiştirilmektedir [13]. 

Eczacılık alanındaki en büyük kişiselleştirilmiş tedavi örneklerinden biri de 3B (3 Boyutlu) teknolojisi ile üretilen ilaçlardır. 3B üretim teknolojisi ile üretilen hapların avantajı, kişiye ve tedaviye özel içerikte ilaç üretilmesi ya da ihtiyaç durumunda ilacın üretilebilmesine olanak sağlamasının yanı sıra normal haplara göre daha yüksek hızda çözünme ve etki gösterme yeteneğine sahiplerdir. İlaç şirketi Aprecia epilepsi hapı olan Spritam’ı 3B üretim teknolojisi ile üretmiştir. Bu ilaç aynı zamanda Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nden (Food and Drug Administration, FDA) onaylı 3B Yazıcı ile üretilen ilk ilaç olma unvanını elde etmiştir [14].

KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİNİN GELECEĞİ

Yazımda da bahsettiğim gibi giyilebilir sağlık izleyicileri, yapay zekâ ve telesağlıktaki gelişmeler, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek için umut vericidir. Kişiselleştirilmiş tıptaki gelişmeler, bireye ve genomuna özgü daha birleşik bir tedavi yaklaşımı yaratacaktır. Kişiselleştirilmiş tıp; daha erken müdahale, daha verimli ilaç geliştirme ve daha hedefe yönelik tedavilerle daha iyi teşhisler sağlayabilir.

Nanoteknolojik yöntemlerin de gelişmesine paralel olarak yeniden yapılandırılan veya yeni keşfedilen ilaçların sadece kanserli hücrelere hedeflenerek canlı hücrelere zarar vermeden uygulanabilmesi yakın gelecekteki kanser tedavi stratejilerinde çok önemli bir adım olacaktır. Daha uzun süreçteki hedefler ise her kanserin ayrı ayrı genetik haritasının çıkarılarak her hastanın kendi taşıdığı kansere özgü tedavi yöntemi ile tedavi edilmesini sağlamaktır. Bu şekilde her hasta için kanserin içerdiği genetik özellikler, hastalığın vücuttaki yaygınlığı, evresi ve tedavi özelliklerini içeren üç boyutlu bir bilgi teknolojisi ağı oluşturmak söz konusu olabilecektir [15].

Farmakogenomiğin faydalarından en iyi seviyede yararlanabilmek için, genetik özelliklere dayanan farklılıklar ilaçların keşif sürecinin erken aşamalarından itibaren dikkate alınmalıdır. Farmakogenomik bilgisine dayanan kişiselleştirilmiş ilaçlar ve hassas tıbbın potansiyel avantajları oldukça fazladır. Bu alanın eninde sonunda klinik tedavinin bir standardı haline geleceği kuşkusuzdur [16].

Gelecek birçok yönden belirsiz olsa da kesin bir şey vardır ki bugünün sağlık hizmetleri, yarının sağlık hizmetleriyle aynı olmayacak ve şu an konuştuğumuz teknolojiler ve fazlası sağlık sektöründe kökten değişiklikler yapacaktır.  Biz geleceğin sağlık çalışanları olarak çağı reddetmek yerine ona ayak uydurup geliştirmeye çalışmalıyız. Yazımda bahsettiğim kişiselleştirilmiş tedavi alanı belki de çaresi bulunmayan bir hastalığa çözüm, yan etkilerinden dolayı daha da kötüleşen bir hastalığın sonu olacaktır. Geleceği şekillendirecek olanlar bizleriz! Çalışmaya, üretmeye, yeni yöntemler geliştirmeye devam etmeliyiz. Benim inancım tam, ya sizlerin?

KAYNAKÇA

1. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Personalized-Medicine (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

2. https://www.cancer.org/latest-news/personalized-medicine-redefining-cancer-and-its-treatment.html (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

3. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Genome-Wide-Association-Studies (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

4. Oktay Ş, Süzer Ö, Akıcı A, Uğurlu Ü. Farmakogenetik Testlerde Farmakologlar Nerede Durmalıdır? Türk Farmakoloji Derneği E-Bülten (Ağustos 2008)

5. Bioinforange, Kişiselleştirilmiş Tıp, Başarılı İlaç Örnekleri, Uygulama ve Testleri, 2020.

6. https://www.dexcom.com/continuous-glucose-monitoring (8 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

7. https://telesantequebec.ca/en/news/dermatology-in-the-digital-age/ (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

8. https://www.mdanderson.org/ ( 8 Mayıs tarihinde erişildi.)

9. Thomas, Liji. 2021. What is Telemedicine?. News-Medical, viewed 7 May 2022, https://www.news-medical.net/health/What-is-Telemedicine.aspx.

10. Robertson, Sally. 2019. Are fruit fly ‘avatars’ the next step in personalized medicine?. News-Medical, viewed 7 May 2022, https://www.news-medical.net/news/20190524/Are-fruit-fly-avatars-the-next-step-in-personalized-medicine.aspx.

11. https://www.xbytesolutions.com/blog/internet-things-healthcare-applications-benefits-and-challenges (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

12. Bioinforange, Kişiselleştirilmiş Tıp, Başarılı İlaç Örnekleri, Uygulama ve Testleri, 2020.

13. Goetz, L.H. and Schork, N.J., 2018. Personalized medicine: motivation, challenges, and progress. Fertility and sterility, 109(6), pp.952-963.

14. http://www.voksel.com.tr/blog/3b-yazici-teknolojisi-ile-uretilen-ilk-ilac-spritam (7 Mayıs  2022 tarihinde erişildi.)

15. https://www.yesimeralp.com/kisisellestirilmis-tedavi (7 Mayıs 2022 tarihinde erişildi.)

16. Oktay Ş, Süzer Ö, Akıcı A, Uğurlu Ü. Farmakogenetik Testlerde Farmakologlar Nerede Durmalıdır? Türk Farmakoloji Derneği E-Bülten (Ağustos 2008)