Dünya üzerinde bulunan yüzlerce hastalığın her biri için özel bir tedavi protokolü uygulanmaktadır. Bu tedavilerin ana kahramanı olan ilaçlar tedavi etmesi gereken hastalıklar üzerine çalışmalar yapılarak özel olarak üretilir. Fakat dünya üzerinde bu kadar çok fazla hastalık varken ve bir ilaç molekülünün keşfi oldukça zaman alıcı olduğundan zor bir süreci beraberinde getirir. Bunun için gelişen teknoloji ve ilerleyen bilimsel çalışmalar ile geleneksel ilaç keşfinin yanında yeni yaklaşımlar gerçekleştirilmiştir. Bu yeni yaklaşımlar yıkıcı teknolojiler ile birleştirilerek bilim insanlarına bir nevi süper güç kazandırmaktadır. Bu yazımda sizlere ilaç keşfinde yeni bir yaklaşımdan ve yapay zekanın bu yaklaşımda kullanılmasından bahsedeceğim.
GELENEKSEL İLAÇ KEŞİF SÜRECİ
Hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların keşfi ve pazara getirilmesi teknolojide gerçekleşen büyük gelişmelere rağmen oldukça pahalı, zahmetli ve riskli bir iş olmaya devam etmektedir. Geleneksel olarak ilaç keşfi dört ana başlıktan oluşur. Bunlar sırasıyla keşif ve araştırma, preklinik çalışmalar, klinik çalışmalar ve tedavi onayı basamaklarıdır. Bu basamaklar her ne kadar yazı ile yazıldığında kısa bir süreç gibi görünse de oldukça çetrefilli aşamalardır. Her bir basamakta yapılan çalışmalar sonucunda bir sonraki basamağa uzun bir zaman ve büyük bir maliyet ile geçilir. Geleneksel ilaç keşfi ile ilaç fikrinin doğup, insanlara ulaşması yaklaşık olarak 10-15 yıl sürer ve ortalama %2,01 başarı oranına sahiptir (1).
Geliştirilmesi düşünen ilacın toksik etkilerinin saptanması ya da etkin bulunmaması, tedavi için onaylanma oranlarını azaltmaktadır. Faz I klinik araştırmalardaki bileşiklerin sadece %10’unun onaylandığı, diğer bileşiklerin ise etkisiz bulunduğu veya advers ilaç reaksiyonları nedeniyle başarısız olduğu bildirilmiştir. İlaç pazarının daha düşük maliyet ile daha çok hastaya ilaç sağlayabilmek için yeni fikirlere ve yenilikçi yaklaşımlara ihtiyacı vardır.
İLAÇLARIN YENİDEN KONUMLANDIRILMASI YAKLAŞIMI
Yukarıda bahsettiğim zorlu ilaç geliştirme sürecine alternatif olarak yeni yaklaşımlar denenmektedir. Bunlardan biri, ilaçların yeniden konumlandırılmasıdır. Bu kavram, ilaçların orijinal tıbbi endikasyonlarının kapsamı dışındaki yeni kullanımlarının belirlenmesi yaklaşımıdır. Bu yaklaşımla bir ilacın yeni bir hedefinin tanımlanmasında, biyoinformatik ve kemoinformatik araçlar, biyolojik ve kimyasal bilgilerin erişilebildiği veri tabanları ve in silico ilaç tasarımı önemli rol oynamaktadır.
Bu yaklaşımda; onaylanmış, geri çekilmiş, arşivlenmiş, klinik faz çalışmaları yürütülmekte olan ilaçlar/bileşikler kullanılabilir (2).
İlaçların yeniden konumlandırılması; ilacın moleküler keşfi ve sentezinin yapılmış olması, fizikokimyasal özelliklerinin optimize edilmiş olması, formülasyonlarının hazırlanmış olması, faz I aşamalarını geçmiş olması, bu nedenle etkinlik ve güvenlik profillerinin biliniyor olması nedenleri ile geleneksel ilaç geliştirilmesine kıyasla zaman, maliyet ve başarı açısından avantajlıdır.
İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımı geleneksel ilaç geliştirmeye göre daha az risk içermekte, maliyet avantajı sağlamakta ve kısa sürede tamamlanabilmektedir. Bu yaklaşımda başarısızlık riskinin daha düşük olmasının sebebi, ilk endikasyonu için bir ilacın, preklinik modellerde ve klinik faz çalışmalarında güvenli olduğunun tespit edilmesi, başka bir ifade ile, erken aşamaların tamamlanmış olmasıdır. İlaç formülasyonlarının hazır olması, ayrıca, preklinik ve klinik çalışmalarla etkinlik ve uygun ilaç uygulama yolu gibi verilerin önceden biliniyor olması, ilaç geliştirme sürecini kısaltmakta ve maliyetini daha uygun hale getirmektedir. Yeniden konumlandırma yaklaşımının maliyet açısından sunduğu kazanç ise özellikle preklinik, faz I ve II aşamalarında ortaya çıkmakta, faz III maliyetleri de novo ilaç geliştirmeye yakın olmaktadır. İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımı ile maliyetin ortalama olarak 300 milyon USD’ye düşeceği tahmin edilmektedir (5).
İlaçların yeniden konumlandırılması yaklaşımı çoğu zaman ilaçların yan etkileri nedeniyle tesadüfen ortaya çıkmış bir yaklaşımdır. Örneğin ülser tedavisi için etkinliği araştırılan minoksidil, hayvan deneyleri esnasında kan basıncında uzun süreli düşüşe sebep olduğu fark edilmiş ve antihipertansif ilaç olarak etkinliğinin saptanması için klinik çalışmalara başlanmıştır. Antihipertansif etkisi araştırılırken klinik çalışmalarda saç dökülmesini de önlediği görülmüştür. Bu nedenle minoxidil, FDA tarafından 1979 yılında antihipertansiyon, 1988 yılında ise androjenik alopesi tedavisi için onaylanmıştır (3).
Tablo 1. İlaçların Yeniden Konumlandırılması Yaklaşımı ile Bulunan Yeni Endikasyon Örnekleri
İLAÇLARIN YENİDEN KONUMLANDIRILMASI YAKLAŞIMININ TEMELİ
İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımının temeli Swanson’ın ABC modelini esas almaktadır. Şekil 2’de gösterilen Swanson’un ABC modeli, ilaçlar ve ilaç hedefleri veya ilaçlar vehastalıklar arasındaki gizli bağlantıları ortaya çıkarmaya çalışan bir modeldir. Bu modele göre, A – B ve B – C arasındaki bağlantılar kanıtlanmış ise, henüz ortaya çıkmamış olsa bile A – C arasında muhtemelen doğrudan bir bağlantı olabileceği varsayılmaktadır. Hastalıklar açısından bu model değerlendirildiğinde; hastalık 1 ile hastalık 2 arasında doğrudan bir bağlantı olması durumunda, hastalık 2’nin tedavisinde kullanılan bir ilacın hastalık 1’in tedavisi için de kullanılabileceği varsayılmaktadır. İlaç 2 ve protein 2 arasındaki olası bağlantı, ilaç 2 ve ilaç 3 arasındaki bilinen bağlantıdan, moleküler kenetlenme ya da kemoinformatik araçlardan yararlanılarak ortaya çıkarılabilir. Aynı gizli bağlantı, protein 1 ve protein 2’nin biyoinformatik araçlarla analizi sonucunda ortaya çıkabilmektedir. (6)
YAPAY ZEKA İLE İLAÇ KEŞFİNİ YENİDEN KEŞFETMEK
İlaçların yeniden konumlandırılması için deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlar bulunmaktadır. Bir ilaç molekülünün işe yaraması için hastalık proteinine yapışması ve onu etkisiz hale getirmesi gerekmektedir. Aynı ilaç molekülü bu işlevini yerine getirirken sağlığımız için önemli olan diğer proteinlerle bir reaksiyona girmemeli, onlara zarar vermemelidir. İlaçların bu etkileşimi fiziksel olarak deneysel yöntemler ile denenebilir, moleküllerin hangi proteinlere etkileşime girdiği test edilebilir.
Deneysel yöntemler her zaman kesin sonuç veren yöntemlerdir. Bir ilaç için deney yapıldıktan sonra yeniden konumlandırılıp konumladırılamayacağı sonucu kesindir, fakat milyonlarca ilacın birçok farklı hastalık üzerinde deneysel olarak etkilerini gözlemlemek, maddi ve zaman açısından neredeyse imkânsızdır. Bu aşamada hesaplamalı yöntemler yeniden konumlandırılabilme potansiyeli en yüksek ilaç-hastalık ikililerini bize sunabilir. Hesaplamalı yöntemlerin son zamanlarda artışıyla birlikte, veri madenciliği tabanlı, makine öğrenmesi tabanlı, ağ tabanlı vb. şeklinde bu yöntemler kullanılan metoda göre sınıflandırılabilir. (1)
Fiziksel dünyada test edildiğinde zahmetli, pahalı, zor ve zaman alıcı olan bu deneme işlemlerini yapay zeka bir sınıflandırma problemi olarak çözebilir. Yaptığı sınıflandırma temel olarak düşünüldüğünde çok basit bir sorudan oluşur. “Keşfedilen molekül hastalık yapıcı proteine yapışır mı?” Yapay zekanın cevap olarak bize verdiği “evet” veya “hayır” elemesine göre bir sınıflandırılma yapılır. Ardından yapay zeka bu elemeden geçen proteinlerin yapısını ve molekülün yapısını birbirine uyup uymadıklarını görmek için inceler. Bugün piyasada bulunan milyarlarca bileşiği kısa bir sürede tarayabilir ve fiziksel olarak test edilmeye değer moleküllerin kısa bir listesini çıkarabilir. Ve bu bahsedilen işlemler yapay zekanın alt grupları ile yapılır (7).
YAPAY ZEKA VE ALT GRUPLARI
AI kısaltmasıyla da ifade edilen yapay zeka, görevleri yerine getirmek için insan zekasını taklit eden ve topladığı bilgilerle kendisini kademeli olarak geliştirilen sistemler veya makineler anlamına gelir. Yapay zeka birçok alt gruplara ayrılır.
Makine Öğrenmesi (Machine Learning, ML): Yapılandırılmış ve yapılandırılmamış verilerden öğrenen, gizli kalıpları belirleyen, sınıflandırmalar yapan ve gelecekteki sonuçları tahmin eden bilgisayar algoritmalarıdır.
Derin Öğrenme (Deep Learning, DL): Konuşma, görüntü ve video gibi kalıpları tanımak ve ayırt etmek için sinir ağları adı verilen beyne benzer bir mantık yapısını kullanan makine öğrenmesi tabanlı bir yaklaşımdır.
Doğal Dil İşleme (Natural Language Processing, NLP): Hesaplama tekniklerinin doğal dil ve konuşmanın analiz ve sentezine uygulanmasıdır.
Bilgisayar destekli ilaç tasarımında en çok kullanılan yapay zeka alt teknolojilerinden biri evrişimsel sinir ağlarıdır. Genellikle görüntü tanıma ve nesne sınıflandırması için kullanılan ileri beslemeli bir sinir ağıdır.
Evrişimsel Sinir Ağları (CNN, Convolutional Neural Network) Nedir?
Facebook’a bir resim yüklediğinizde size “X kişisini etiketlemek ister misiniz?” şeklinde bir önermede bulunur. Peki, o kişiyi nasıl bildiğini merak ettiniz mi? Veya Google’ın resim arama algoritması nasıl çalışır hiç düşündünüz mü? Bu olayların arka planında karmaşık sinir ağları bulunur. Bu sinir ağları Convolutional Neural Network (ConvNet ya da CNN) olarak adlandırılır ve Türkçeye “Evrişimsel Sinir Ağları” olarak geçer.
Evrişimsel sinir ağları, derin öğrenmenin bir alt dalıdır ve genellikle görsel bilginin analiz edilmesinde kullanılır. Yaygın kullanım alanları resim ve video tanıma, önerici sistemlerle resim sınıflandırma, tıbbi görüntü analizi ve doğal dil işleme olarak sıralanabilir. CNN, genellikle Facebook’un resim etiketleme özelliği gibi bilinen günlük uygulamalarda kullanılır.
İLAÇLARIN YENİDEN KONUMLANDIRILMASINDA YAPAY ZEKA UYGULAMALARINA ÖRNEK VE TÜRKİYE’DE YAPILAN ÇALIŞMALARA ÖRNEK
Deep Codex
Deep Codex ilaçların yeniden konumlandırılmasında kullanılan bir algoritmadır ve çevrimiçi olarak sunulmaktadır. Deep Codex’in kurucuları olan Donner ve arkadaşları gen ekspresyon veri temelli bileşik fonksiyonel benzerliğini ölçmek için yeni bir metot geliştirmişlerdir. Bu metot derin öğrenmenin avantajlarını kullanarak bir moleküldeki fonksiyonlu grubun en yakın benzerlerini taşıyan bileşiklerde bütünlüğü bozan verinin en aza indirgenmesini temel alır. Bu yöntem ile bileşikler yapısal olarak farklı görünseler bile ortak terapötik ve biyolojik hedeflere sahip ilaçların olabileceği ve böylece bileşikler arasında daha önce bildirilmemiş fonksiyonel ilişkileri ortaya çıkabileceğini bildirilmiştir.
Deep Codex, yapısal olarak farklı olmasına rağmen ortak biyolojik hedefleri olan bileşiklerin tanımlanmasına izin vererek, bileşikler arasında önceden bilinmeyen fonksiyonel ilişkileri ortaya çıkarmıştır (9).
İLAÇLARIN YENİDEN KONUMLANDIRILMASINDA YAPAY ZEKA KULLANAN BİR ŞİRKET: ATOMWISE
Atomwise’ın geliştirdiği AtomNet teknoloji yapay zekanın bir alt dalı olan derin öğrenme sayesinde üniversite kimyasını tüm derinliklerini kendi kendine öğreniyor. Gördüğü her yapıyı hafızasına kaydediyor ve öğrendiklerini birleştirerek tüm kimyayı kısa bir sürede öğrenebiliyor. Örneğin, bir üniversitede akademisyensiniz ve bir protein üzerinde çalıştığınızı düşünelim. XYZ proteinini bloke edebilirseniz kanser için tedavi edici etkisi olacağına dair kanıtlarınız var ve bunun için protein XYZ‘yi güvenli ve etkili bir şekilde bloke edebilen bir moleküle ihtiyacınız var. Ancak ihtiyacınız olan molekül hâlihazırda piyasa olan ve kullanılan bir ilaç mı yoksa daha önce hiç keşfedilmemiş bir molekül mü? İşte burası Atomwise’ın sizin çalışmalarınıza yardımcı olacağı bölüm.
Atomwise sizin çalışmanız için yapay zekayı çalıştırıp milyarlarca molekülü tarayarak kısa bir liste oluşturacaktır. Ardından test etmeniz gereken verileri ve bileşikleri size gönderecektir.
Atomwise’ın çalışma prensibi 4 madde ile özetlenebilir (10):
1- Hastalık yapıcı proteinin tanınması
2- Tanınan protein sonucunda Atomwise‘ın hastalık yapıcı olan proteini inhibe etmek için gerekli olan molekülü belirlemesi
3- Atomwise‘ın, belirlenen molekülün yeni bir molekül mü yoksa hali hazırda bulunan bir ilaç mı olduğuna tarama yaparak karar vermesi
4- Atomwise, yapay zekayı çalıştırarak milyarlarca molekülü taraması ve kısa bir liste oluşturup kullanıcıya sunması
ATOMWISE VE EBOLA TEDAVİSİ
Atomwise’ın ilk ve en önemli başarısı Ebola virüsü için yaptıkları tarama sonucunda olmuştur. Ebola, yüksek ateşe yol açabilen, iç ve dış kanamalarla seyreden ve hayatı tehdit eden bir viral enfeksiyondur. Kökeni hala net olarak tespit edilemeyen Ebola Virüsü, insanlara hayvanların kan ve vücut sıvıları ile temas sonucu bulaşır. Direkt hayvanlardan insanlara bulaşabildiği gibi insandan insana da kan ve vücut sıvıları ile temas sonucu bulaşabilmektedir. Şimdiye kadar Ebola için bir tedavi yöntemi bulunamamıştır. Bu virüse yakalanan hastalar için geliştirilen tedavi yöntemleri hastalık belirtilerini hafifletmeye yöneliktir (11).
Atomwise, geliştirdiği yapay zeka destekli teknolojisi ile Ebola virüsünü tedavi etmek için yeniden kullanılabilecek güvenli, mevcut ilaçlar için sanal bir arama başlattı. Atomwise’ın geliştirdiği yapay zeka teknolojisi, iki ilacın Ebola bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltabileceğine dair ilk kanıtı buldu. Bu ilaçlar piyasada bulunan ve Ebola ile ilgisi olmayan hastalıklara yönelik kullanılan ve Ebola’yı tedavi etme potansiyelleri daha önce bilinmeyen ilaçlardır.
Atomwise ilk olarak Ebola’nın hücrelere girmek için kullandığı ve bakıldığında “pençe” ye benzeyen yapılarının sanal bir modelini hazırlayarak sürece başladı. Daha sonra, insan bir kimyager gibi ilaçları analiz etmek için eğitilmiş beyin benzeri bir sinir ağı, mevcut 7.000 ilacın bu “pençe” ile nasıl etkileşime girdiğini değerlendirdi. Genellikle aylar veya yıllar sürecek olan bu analiz, bir günden daha kısa bir sürede tamamlandı. Değerlendirilen tüm ilaçlar, faz II veya sonraki klinik deneylerden geçmiştir veya hâlihazırda hastalara sunulan ilaçlardır. Yani bilinen bir güvenlik profiline sahip moleküllerdir.
Bağımsız araştırmacılar daha sonra insan hücrelerine Atomwise tarafından tahmin edilen ilk 20 ilacı dozladı ve bu hücreleri hibrit bir Ebola virüsüne maruz bıraktı. Yapılan bu çalışmalar sonucunda Atomwise’ın tahmin ettiği ilaçlardan ikisi, potansiyel bir tedaviye işaret edebilecek sonuçlar verdi (12).
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI VE KOVIT-19 TEDAVİSİ İÇİN YENİDEN KONUMLANDIRMA ÇALIŞMASI
TÜBİTAK COVID-19 Türkiye Platformu bünyesinde Bahçeşehir Üniversitesi ve İstanbul Medipol Üniversitesi tarafından ortak yürütülen projede, ilaçların yeniden konumlandırma
yaklaşımları ile farklı bir hastalığa karşı kullanılan bir ilacın Covid-19 tedavisinde kullanılabileceği yapılan çalışmalar sonucunda belirlendi. Faz-2 çalışmalarının başlatıldığı projede, preklinik çalışmalar, astımın idame tedavisinde kullanılan Montelukast adlı molekülün virüsün hücre içine girmesini ve hücre içinde üremesini engellediğini kanıtladı.
Proje kapsamında Bahçeşehir Üniversitesi laboratuvarlarında sanal tarama ve moleküler modelleme çalışmaları için geliştirilen özel bir bilgisayar algoritması ile 15 binden fazla molekül tarandı. Bu tarama sonucunda tedavide etkinlik gösterebileceği belirlenen 25 moleküle biyolojik testler uygulandı. Montelukast molekülünün SARS-CoV-2 üzerinde etkili olduğu belirlendi. Montelukast üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda virüsün hücreye girmesini ve hücre içinde üremesini engellediği sonucuna ulaşıldı.
İlaç yeniden kullanım yaklaşımının ilaç geliştirme maliyetlerini ve süresini önemli ölçüde azalttığını vurgulayan Durdağı, şöyle devam etti: “İlaç yeniden kullanım çalışmalarında ele alınan moleküller, daha önce farklı hastalıklara karşı klinik öncesi ve klinik faz çalışmalarından geçtikleri ve iyi tanımlanmış profilleri olduğu ve bu nedenle acil hastalık durumları veya salgınlar durumunda mükemmel adaylar oldukları için uzun vadeli klinik öncesi çalışmalar gerektirmez. Bu nedenle Faz-2’ye çok hızlı bir şekilde ulaşıldı.” (13).
Sonuç olarak;
Her bir hastalık için özel olan tedavi yöntemlerinde kullanılan ilaçların uzun ve maliyetli süreçler yapay zeka ve yeniden konumlandırma yaklaşımları ile daha avantajlı bir duruma gelmektedir. Atomwise CEO’su Abrahan Heifets, bu hızlı yaklaşımın kuş gribi, kızamık ve ilaca dirençli tüberküloz gibi diğer patojenler içinde kullanılıp insan hayatı için oldukça hızlı ve avantajlı bir fayda getirebileceğinden kendi web sitesinde bahsetmiştir(10).
Bir diğer yönden ilaç keşfinin yüksek maliyet ve riskinden dolayı üzerine çok fazla çalışma yapılmayan nadir hastalıklar için daha az maliyet ve zaman ile tedavisi edici ilaçlar keşfedilebilir. Yani burada yapay zeka ilaç gelişmelerini yapan bilim insanlarına aslında büyük bir süper güç kazandırıyor. Bizler teknolojinin bilime kazandırdığı bu büyük süper gücü gelecekte bir süper kahramanının pelerini gibi kullanarak on binlerce yaşama dokunabilmek için şimdiden çok çalışmalıyız.
Yazımı Atomwise CEO’su ve kurucu ortağı Abraham Heifets’ın şirketlerinin motivasyonu olduğu sözüyle bitirmek istiyorum:
“Ölümcül virüslere aylar veya yıllardan daha kısa sürede karşı koyabilirsek, bu on binlerce yaşamı temsil eder.”
KAYNAKLAR
(1)European Journal of Science and Technology Special Issue, pp. 297-304, November 2020
(2) Fetro C, Scherman D. Drug repurposing in rare diseases: Myths and reality,2020; 75(2):157–60
(3) Talevi A. Drug repositioning: Current approaches and their implications in the precision medicine era. Expert Rev Precis Med Drug Dev,2018;3(1):49–61
(4)Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, et al. Drug repurposing: Progress, challenges and recommendations. Vol. 18, Nature Reviews Drug Discovery. Nature Publishing Group; 2018. p. 41–58
(5) Çetin, Ö., İlaç Yeniden Konumlandırma Yaklaşımı İle Alfa Tübülin Asetilasyonunu Arttırabilecek Bileşiklerin Araştırılması, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tıbbi Biyoloji Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2020.
(6) Ebada ME. Drug repurposing may generate novel approaches to treating depression. J Pharm Pharmacol. 2017;69(11):1428–36. (7) [İnternet] “Atomwise”. Erişim: 23 Mayıs 2022. Buradan erişilebilir: https://www.atomwise.com/
(8) Paul, D., Sanap, G., Shenoy, S., Kalyane, D., Kalia, K., Tekade, R. K. (2020). Artificial intelligence in drug discovery and development. Drug Discovery Today, 26(1), 80–93. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.10.010
(9) Donner, Y., Kazmierczak, S., Fortney, K. (2018). Drug Repurposing Using Deep Embeddings of Gene Expression Profiles. Molecular Pharmaceutics, 15(10), 4314–4325. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00284
(10) [İnternet] “Yapay Zeka Kullanan Yeni Ebola Tedavisi “ . Erişim: 19 Mayıs 2022. Buradan erişilebilir:https://www.atomwise.com/2015/03/24/new-ebola-treatment-using-artificial-intelligence/ (11) [İnternet] “Ebola Virüsü Hastalığı” .Erişim: 23 Mayıs 2022. Buradan erişilebilir : https://www.afad.gov.tr/kbrn/ebola-virusu-hastaligi
(11) [İnternet] “Ebola Virüsü Hastalığı” .Erişim: 23 Mayıs 2022. Buradan erişilebilir : https://www.afad.gov.tr/kbrn/ebola-virusu-hastaligi
(12) [İnternet] “ Atomwise Yeni Ebola Tedavilerine Yönelik İlk Kanıtı Buldu”. Erişim: 29 Nisan 2022. Buradan erişilebilir: https://www.atomwise.com/2015/03/24/atomwise-finds-first-evidence-towards-new-ebola-treatments/ (13) [İnternet] “Prof. Dr. Durdağı’ndan COVID-19 Tedavisine Yönelik İlaç Çalışması”. Erişim: 6 Haziran 2022. Buradan erişilebilir: https://bau.edu.tr/news/16631-drug-study-from-prof-dr-durdagi-for-covid-19-treatment
(13) [İnternet] “Prof. Dr. Durdağı’ndan COVID-19 Tedavisine Yönelik İlaç Çalışması”. Erişim: 6 Haziran 2022. Buradan erişilebilir: https://bau.edu.tr/news/16631-drug-study-from-prof-dr-durdagi-for-covid-19-treatment
Pharmaıno 4.Dönem IT Intern
İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi